Izraženost imunosnih liganada TIGIT, LAG-3 i PD-L1 u molekularnim podtipovima mišićno-invazivnog karcinoma mokraćnog mjehura

doctoral thesis

• Title (english): Expression of TIGIT, LAG-3 and PD-L1 immune ligands in molecular subtypes of muscle-invasive bladder cancer
• Author: Matej Knežević
• Mentor: Monika Ulamec (mentor)
• Mentor: Boris Ružić (komentor)
• Committee member: Tvrtko Hudolin (predsjednik povjerenstva)
• Committee member: Božo Krušlin (član povjerenstva)
• Committee member: Borislav Belev (član povjerenstva)
• Granter: University of Zagreb; School of Medicine; (Department of Urology); Zagreb
• Defense date and country: 2024-10-21, Croatia
• Scientific / art field, discipline and subdiscipline: BIOMEDICINE AND HEALTHCARE; Clinical Medical Sciences; Urology
• Scientific / art field, discipline and subdiscipline: BIOMEDICINE AND HEALTHCARE; Clinical Medical Sciences; Pathology
• Universal decimal classification (UDC): 616 - Pathology. Clinical medicine

Abstract

UVOD: Mišićno-invazivni karcinom mokraćnog mjehura (engl. muscle-invasive bladder cancer, MIBC) je agresivna bolest koja zahtijeva multimodalno kirurško i onkološko liječenje. Uzimajući u obzir da je MIBC imunogeni tumor, posljednjih godina je razvijena imunoterapija koja cilja signalna mjesta u mikrookolini tumora i revitalizira antitumorski imunitet, čime je došlo je do promjene paradigme liječenja MIBC.

CILJ RADA: Ova studija kreirana je s ciljem istraživanja izraženosti liganda PD-L1 te novih potencijalnih biomarkera TIGIT i LAG-3 u molekularnim podtipovima MIBC.

MATERIJALI I METODE: Provedena je imnuohistokemijska analiza uzoraka arhivskog materijala MIBC 62 bolesnika, ravnomjerno podijeljenih u dvije skupine: luminalnog i bazalnog tipa MIBC. Izraženost je korelirana s kliničkim i patološkim parametrima.

REZULTATI: Pacijenti s luminalnim podtipom MIBC i izraženim LAG-3 imali su statistički značajno lošije preživljenje nego pacijenti s bazalnim podtipom (P<0,001). Nađena je značajna subpopulacija pacijenata s izraženim LAG-3 u upalnim stanicama peritumorske strome, što ga čini potencijalnim ciljem za imunoterapiju. U bazalnom podtipu, LAG-3 je bio statistički značajno više izražen u peritumorskoj stromi nego u luminalnom podtipu (P=0,002). Ustanovljena je pozitivna korelacija između intenziteta LAG-3 u peritumorskoj stromi i izraženosti TIGIT, kao i između LAG-3 u stromi i epitelnim stanicama tumora. Izraženost TIGIT liganda se pokazala u upalnim stanicama peritumorske strome u svim uzorcima oba podtipa te značajno i u epitelnim stanicama tumora. Takva ubikvitarna prisutnost, TIGIT čini potencijalnim dobrim ciljem za imunoterapiju. Statistički značajne pozitivne korelacije su pronađene između intenziteta TIGIT u stromi i intenziteta LAG-3 u epitelnim stanicama tumora. Izraženost PD-L1 pokazala je statistički značajnu pozitivnu povezanost s intenzitetom LAG-3 i TIGIT u peritumorskoj stromi oba podtipa MIBC. Nije bilo statistički značajne razlike u izraženosti PD-L1 između bazalnog i luminalnog podtipa MIBC, dok normalni urotel nije pokazivao reakciju na TIGIT, LAG-3 i PD-L1.

ZAKLJUČAK: Uz već prepoznati dijagnostički i prognostički značaj PD-L1, pokazana je bogata imunološka aktivnost liganada TIGIT i LAG-3 u molekularnim podtipovima MIBC sa značajnim korelacijama, što sugerira njihovu potencijalnu primjenu kao ciljnih točaka imunoterapije. Potrebna su daljnja istraživanja na većem uzorku MIBC kako bi se potvrdilo dodatno značenje novih biomarkera.

Abstract (english)

INTRODUCTION: Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is a severe condition that requires multimodal treatments. Recently, immunotherapy targeting the tumor microenvironment has emerged, altering the MIBC treatment paradigm.

OBJECTIVE: This study investigates the TIGIT, LAG-3 and PD-L1 biomarkers expression in molecular subtypes of MIBC.

MATERIALS AND METHODS: An immunohistochemical analysis was conducted on archival MIBC samples from 62 patients, divided into luminal and basal subtypes.

RESULTS: The study found that patients with luminal MIBC and high LAG-3 stroma expression had significantly poorer survival rates than those with the basal subtype, identifying LAG-3 as an independent predictor of poor survival in luminal MIBC. In the basal subtype. LAG-3 was more expressed in the peritumoral stroma in basal compared to the luminal subtype. TIGIT was universally present in the peritumoral stroma and epithelial tumor cells, making it a viable immunotherapy target. PD-L1 expression correlated positively with both LAG-3 and TIGIT intensities in the peritumoral stroma across both subtypes.

CONCLUSION: A rich immunological activity of the analyzed ligands suggests their potential application as targets of immunotherapy. Further research with a larger sample is necessary to confirm the significance of these biomarkers.

• Keywords: biomarkeri; imunohistokemija; LAG-3; mikrookolina tumora; mišićno-invazivni karcinom mokraćnog mjehura; PD-L1; TIGIT
• Keywords (english): Biomarkers; Immunohistochemistry; LAG-3; Muscle-invasive bladder cancer; TIGIT; Tumor microenvironment; PD-L1
• Language: croatian
• URN:NBN: urn:nbn:hr:105:941494
• Study programme: Title: Biomedicine and Health Sciences; Study programme type: university; Study level: postgraduate; Academic / professional title: doktor/doktorica znanosti, područje biomedicine i zdravstvo (doktor/doktorica znanosti, područje biomedicine i zdravstvo)
• Type of resource: Text
• Extent: 113 str.
• File origin: Born digital
• Access conditions: Open access
• Created on: 2024-11-27 12:01:37