| Abstract | Apoptoza je jedan od ključnih procesa uključenih u staničnu smrt te njena regulacija u tumorskim stanicama otvara mogućnosti u terapiji zloćudnih novotvorina. U regulaciji apoptotičkog puta jednu od ključnih uloga ima B stanični limfom – 2 protein ( B Cell
Lymphoma protein; BCL-2 protein). Prekomjerna izraženost ovog proteina pronađena je u raznim vrstama zloćudnih novotvorina, uključujući leukemije, limfome, zloćudne novotvorine dojke, prostate, kolorektuma, jajnika itd. Stoga je BCL-2 protein jedan od ciljanih proteina u brojnim globalnim istraživanjima. Unatrag tridesetak godina otkrivena je struktura cijele obitelji BCL-2 proteina kao i njihova podjela na dvije skupine (antiapoptotičke, i proapoptotičke). Inhibicijom antiapoptotičke skupine BCL-2 proteina te posljedičnom apoptozom dolazi do aktivacije stanične smrti. U ovome radu sam predočila dosadašnje spoznaje o epidemiologiji, prognostičkim i prediktivnim čimbenicima te nove molekule s kojima se rade klinička ispitivanja u liječenju zloćudnih novotvorina dojke i jajnika inhibicijom BCL-2 proteina.
U zloćudnim novotvorinama dojke, dio istraživača objavio je da je BCL-2 izraženost neovisan povoljan prognostički čimbenik kad govorimo o ukupnom preživljenju, no većina studija govori da ipak postoji razlika ovisno o podtipu pa je tako u podtipovima HR(+)/HER2(−) BCL-2 izraženost pozitivan prognostički čimbenik u odnosu na ostale podtipove. Međutim, mehanizam kojim bi BCL-2 izraženost mogla izazvati povoljan učinak u raku dojke je nepoznat. Kad govorimo o prediktivnim čimbenicima, dokazano je da BCL-2 izraženost može biti pozitivan prediktivan čimbenik za kemoterapiju u raku dojke. Ovaj je nalaz značajan jer bi pronalaženje ovakvog neovisnog prediktivnog faktora moglo odrediti visoko rizične pacijentice te za njih dizajnirati individualiziranu ciljanu terapiju.
U tijeku su ispitivanja dva lijeka koja izravno ciljaju na BCL-2; i to ABT-263 i ABT-199. Pacijentice s BCL-2 negativnim tumorima su pak nakon neoadjuvantne kemoterapije imale veću stopu potpunih odgovora tako da se i u ovoj podskupini može razmišljati o daljnjim istraživanjima. Kada govorimo o zloćudnim novotvorinama jajnika, rezistencija na kemoterapeutike na bazi platine ostaje najveća prepreka kliničarima u liječenju raka jajnika. Točan mehanizam rezistencije na platinu još uvijek nije sasvim razjašnjen. Ako govorimo o utjecaju BCL-2 na kemorezistenciju, povišena koncentracija BCL-2 proteina je povezana s rezistencijom na neke lijekove, kao npr. rezistencija na cisplatin u raku jajnika. |
| Abstract (english) | Apoptosis is one of the key processes involved in the cell’s death, and its regulation in tumour cells brings potentially new options in cancer treatment. BCL-2 protein plays one of the critical roles in apoptotic regulation. Over-expression of this protein was found in different cancer types, including leukaemia, lymphomas, breast cancers, prostate cancers, colorectal and ovarian cancers. Therefore BCL-2 became one of the most targeted proteins in numerous global trials. In the last thirty years the whole BCL-2 family structure has been investigated and divided into two groups, the antiapoptotic and aroapoptotic family members.
By inhibiting the antiapoptotic group of BCL-2 proteins, the apoptotic activation leads to the cell’s death. In this paper, I have presented the current knowledge on epidemiology, prognostic and predictive factors and the new molecules that have been used in clinical trials in the treatment of breast and ovarian cancers by the inhibition of BCL-2 protein.
In malignant breast neoplasms, some researchers have reported that BCL-2 expression is an independent favorable prognostic factor when it comes to overall survival, but most studies say that there is a difference depending on the subtype of the neoplasm, as is the case, for example, in the HRc (+) / HER2 (-) subtypes, BCL-2 expression is a positive prognostic factor relative to other subtypes.
However, the mechanism by which BCL-2 expression could produce a beneficial effect in breast cancer is unknown. When it comes to predictive factors, BCL-2 expression has been shown to be a positive predictive factor for chemotherapy in breast cancer. This discovery is significant, because finding such an independent predictive factor could identify high-risk patients and help design an individualized targeted therapy for them. Two drugs that directly target BCL-2 are ongoing: both ABT-263 and ABT-199. Patients with BCL-2 negative tumors, on the other hand, had a higher rate of complete remission after neoadjuvant chemotherapy, so that further research can be considered in this subgroup.
When it comes to ovarian malignancies, resistance to platinum-based chemotherapeutics remains the biggest hurdle for clinicians in treating ovarian cancer. The exact mechanism of platinum resistance has not yet been fully elucidated. If we talk about the effect of BCL-2 on chemoresistance, an elevated concentration of BCL-2 protein is associated with resistance to some drugs, such as cisplatin resistance in ovarian cancer. |
