| Abstract | Značajniji porast incidencije karcinoma bubrežnih stanica primjećen je u zadnjih 50-ak godina. Uz poznate, standardne prognostičke faktore se u novije vrijeme kao jedan od neovisnih prognostičkih faktora spominje i nekroza tumorskog tkiva, koja se povezuje s lošijom prognozom i kraćim doživljenjem. Većina autora nastanak nekroze u karcinomu bubrežnih stanica objašnjava promjenama na malim arterijama unutar i u neposrednoj okolini tumorskog tkiva. Pretpostavlja se da tumorsko tkivo preraste svoju vaskularnu opskrbu, što dovodi do kronične hipoksije koja povećava izraženost vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), koji se smatra glavnim uzrokom angiogeneze u zloćudnih tumora. Povećana ekspresija VEGF-a posljedica je povećane izraženosti hipoksijom induciranog faktora 1α (HIF-1 α) koji se pojačano stvara u karcinomu bubrežnih stanica kao odgovor tkiva na smanjenu opskrbu kisikom. Najčešće promjene koje zahvaćaju bubrežne arterije su ateroskleroza i fibromuskularna displazija (FMD).
Hipoteza ovog istraživanja je da karcinomi bubrega koji se nalaze u bubrezima kod kojih postoje promjene bubrežne arterije imaju povećanu izraženost VEGF-a i HIF-1α, kao i povećan broj malih krvnih žila u području tumorskog tkiva, te da ove promjene koreliraju sa stupnjem nekroze tumorskog tkiva.
Korišten je arhivski materijal Kliničkog zavoda za patologiju „Ljudevit Jurak“, Kliničkog bolničkog centra „Sestre milosrdnice“. Analizirano je 150 uzoraka bubrega s karcinomom bubrežnih stanica i pripadajućim strukturama hilusa, 50 uzoraka bubrega s netumorskim bolestima i pripadajućim strukturama hilusa te 50 uzoraka bubrega bez patoloških procesa, s pripadajućim strukturama hilusa, dobivenih nakon rutinskih obdukcija, kao kontrolna skupina.
Patološke promjene bubrežnih arterija koje su pronađene su FMD i ateroskleroza. Utvrđena je statistički značajno veća učestalost patoloških promjena bubrežnih arterija u skupini pacijenata s karcinomom bubrežnih stanica u odnosu na kontrolnu skupinu, kao i u skupini netumorskih bolesti bubrega u odnosu na kontrolnu skupinu. Međusobnom usporedbom patoloških promjena bubrežnih arterija između skupine pacijenata s karcinomom bubrega i skupine pacijenata s netumorskim bolestima bubrega nije nađena značajna razlika u učestalosti ovih promjena. Odnosi i učestalost nađenih patoloških promjena bubrežnih arterija (prvenstveno FMD) ponajprije upućuju na zaključak da njihov nastanak ne prethodi nastanku karcinoma bubrega nego da nastaju istodobno s karcinomom ili netumorskim bolestima bubrega ili kao njihova posljedica.
Dobiveni rezultati pokazali su da je prosječna gustoća malih krvnih žila veća u karcinomima koji su nastali u bubrezima čije arterije pokazuju FMD i aterosklerozu u odnosu na tumore koji su nastali u bubrezima čije arterije ne pokazuju patološke promjene. U ovom je istraživanju potvrđena povezanost djelovanja HIF-1α na povećano stvaranje VEGF-a. Zanimljivi su rezultati koji su pokazali značajnu povezanost većeg stupnja izraženosti HIF-1α s povećanom gustoćom malih krvnih žila dok povezanost između stupnja izraženosti VEGF-a i gustoće malih krvnih žila nije nađena. Može se zaključiti kako je mehanizam djelovanja HIF-1α na angiogenezu kompleksan i da, osim VEGF-a postoji više spojeva kojima HIF-1α regulira nastanak novih krvnih žila u tumoru. Patološke promjene bubrežnih arterija nisu se pokazale povezanima s izraženošću HIF-1α i VEGF-a unutar tumorskog tkiva. Nalaz ovakvih odnosa govori u prilog tome da je aktivacija HIF-1α neovisna o promjenama na bubrežnim arterijama, već ovisi o drugim čimbenicima. U našem je istraživanju nekroza tumorskog tkiva utvrđena u velikom postotku slučajeva, a njena prisutnost, kao ni opseg nisu se pokazali statistički značajno povezanima s patološkim promjenama bubrežnih arterija, niti sa stupnjem izraženosti HIF-1α i VEGF-a. U ovom se radu procjena postojanja i opsega nekroze tumorskog tkiva određivala na temelju makroskopskog izgleda tumora uz obaveznu potvrdu na mikroskopskim preparatima. Različiti autori koji su proučavali nekrozu u karcinomima bubrežnih stanica nisu se koristili ujednačenim načinom procjene nekroze, obzirom da tek noviji nalazi prepoznaju nekrozu kao značajan čimbenik u prognozi preživljenja ovih bolesnika. Jednako kao i određivanje gustoće malih krvnih žila, tako bi se i način određivanja nekroze u karcinomima bubrežnih stanica trebao standardizirati kako bi buduća istraživanja bila reproducibilna i ujednačena. Značajna povezanost ustanovljena je između opsega tumorske nekroze i gustoće malih krvnih žila, pri čemu su manje nekrotični tumori imali veću gustoću malih krvnih žila.
Najvažniji ograničavajući čimbenik u proučavanju promjena bubrežne arterije je njena duljina dostupna analizi, obzirom na operativnu tehniku pri kojoj se bubrežna arterija podvezuje u središnjem dijelu ili bliže hilusu bubrega, te se na
analizu dobiju samo njeni distalni dijelovi. Eventualna kombinacija preoperativne radiološke obrade bolesnika s rezultatima patohistološke analize mogla bi pomoći u preciznijem određivanju učestalosti navedenih patoloških promjena bubrežnih arterija, a time i njihovoj ulozi i povezanosti s karcinomima bubrežnih stanica.
Obzirom da je naše sadašnje istraživanje pokazalo da je u tumorima koji imaju manji opseg nekroze i koji su nastali u bubrezima čije arterije pokazuju patološke promjene gustoća malih krvnih žila veća, odnos patoloških promjena bubrežnih arterija bi se mogao uzeti u obzir u budućim istraživanjima nastanka nekroze tumorskog tkiva.
Rezultati ovog istraživanja ukazuju na potrebu daljnjih istraživanja mogućnosti djelovanja antiangiogenih lijekova u liječenju karcinoma bubrežnih stanica, a mogli bi pomoći i u boljem razumijevanju patogeneze nekroze unutar tumorskog tkiva. |
| Abstract (english) | Some recent studies showed that necrosis of tumor tissue seem to be an independent prognostic factor. The aim of this study is to correlate expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) with renal artery changes and necrosis in renal cell carcinoma (RCC).
We analyzed renal arteries from patients with RCC and compared them to group of patients with non-tumorous kidney diseases and control group without renal diseases. Also, the expression of VEGF, HIF-1α and CD31 (determing microvascular density-MVD) was analyzed by immunohistochemistry and compared to renal artery changes and necrosis in patients with RCC.
In the groups of patients with RCC and non-tumorous kidney diseases renal arteries showed high incidence of fibromuscular dysplasia (FMD) when compared to control group (p<0.001). Statistically significant difference was found between HIF-1α expression and MVD (tumors with higher HIF-1α expression had higher MVD) (p=0.028) and also between tumor necrosis and MVD (less necrotic tumors had higher MVD) (p=0.016). MVD was also higher in the tumors with renal artery changes, although not statistically significant (p=0.07). Statistically significant difference in the presence and extent of tumor necrosis, VEGF and HIF-1α expression regarding renal artery changes was not found (p=0.912; p=0.333; p=0.334).
The results of this study indicate that renal artery changes should be considered in the future investigations of tumor necrosis. They also stress a need for further investigations of different modalities of antiangiogenic treatment. |
