| Abstract | Tireotropin (TSH) je hormon prednjeg režnja hipofize čija je glavna funkcija povećanje volumena, broja te sekrecijske djelatnosti stanica štitnjače. U nedavnim istraživanjima pokazano je da tireotropin ima inhibitorno djelovanje na pregradnju kosti. TSH neposredno djeluje na stvaranje i razgradnju kosti putem TSH receptora (TSH-R) nađenih na prekursorima osteoblasta i osteoklasta. Već 50% smanjenje izraženosti TSH-R izaziva osteoporozu i fokalnu sklerozu ukazujući da je TSH neovisna molekula u kontroli koštane pregradnje. U disertaciji je istražena učinkovitost i mehanizam djelovanja TSH na kost u štakorskom modelu osteoporoze i u postmenopauzalnih žena s različitim vrijednostima endogenog TSH. Zbog učinka TSH na izlučivanje hormona štitne žljezde, bitno je utvrditi postoji li koncetracija TSH koja učinkovito potiče stvaranje kosti, a da ne utječe na pojačano izlučivanje hormona štitne žljezde zbog posljedične hipertireoze.Niske doze humanog TSH (0.7 i 7 µg), su učinkovitije za očuvanje kosti nakon ovarijektomije, osobito u stražnjih udova. Nakon 8 tjedana terapije BMD je na svim mjerenim područjima bio značajno povećan u životinja koje su dobivale 0.7 µg humanog TSH u odnosu na OVX štakore. Ex vivo DXA mjerenja su pokazala da je BMD proksimalnog vrata bedrene kosti dostigao SHAM vrijednosti u životinja koje su dobivale 0.7 i 7 µg humanog TSH. Pretklinički rezultati su potvrdili da minimalne količine egzogenog TSH ne utječu na hormone štitnjače, a neposredno povećavaju koštanu masu u štakora, TSH će postati nova mogućnost liječenja bolesnika sa smanjenom mineralnom gustoćom kosti. Tu mogućnost dodatno ćemo potvrditi ukoliko dokažemo da povećanje i smanjenje serumskih vrijednosti endogenog TSH utječe na biljege koštane pregradnje u ljudi. Epidemiološka istraživanja pokazuju da je niski TSH rizični čimbenik za osteoporozu, no rezultati ukazuju da je i kod nisko normalnih vrijednosti TSH značajno veća učestalost osteoporoze (3 puta). U postmenopauzalnih žena s osteoporozom značajno su češći osteoporotični prijelomi u području nisko normalnih TSH vrijednosti, a učestalost prijeloma je značajno češća u području grudne u odnosu na slabinski dio kralježnice. Praktična primjena epidemioloških rezultata u kliničkoj praksi je postavljanje cut-off vrijednosti serumskog TSH koje predstavlja rizični čimbenik gubitka koštane mase. Prema našim rezultatima svim postmenopauzalnim ženama sa serumskom vrijednosti TSH manje od 2,0 mIU/L potrebno je napraviti obradu u smislu osteoporoze jer je visoki rizik potvrde osteoporoze i osteoporotičnog prijeloma. Navedeni rezultati potvrđuju pretklinička istraživanja koja upućuju da je TSH negativan regulator koštane pregradnje. Istraživali smo utjecaj vrlo visokih i vrlo niskih vrijednosti endogenog TSH na serumske biljege koštane pregradnje u bolesnika u kojih je izvršena tireoidektomija radi diferenciranog karcinoma štitnjače. Prema našim rezultatima suprimirani endogeni TSH dovodi do jače koštane razgradnje, a učinak supresije visokim endogenim TSH značajniji je što su početne vrijednosti CTX niže. Odnosno višestruki porast endogenog TSH djeluje kao negativni regulator koštane pregradnje, a njegovo sniženje dovodi do povećanja koštane pregradnje. Usprkos smanjenju CTXs u svih ispitanica, promjene CTXs nisu bile statistički značajne u odnosu na početne vrijednosti (P>0,05), čak i kod supresije od 45% vj. zbog malog broja ispitanica. Supresija OC je slična smanjenju CTXs, statistički granična supresija 28. dan testa (P=0,056). Značajan porast suprimiranog endogenog TSH dovodi do supresije normalnih vrijednosti biljega koštane izgradnje (OC) ispod donjih granica normale. Zbog navedenih rezultata potrebno je učiniti dodatna istraživanja. Analizirane su akutne promjene koštanih biljega i hormona štitnjače jednokratnom stimulacijom TSH pomoću TRH testa u postmenopauzalnih žena. Iako vrlo blago, postignuta je dugotrajnija supresija biljega koštane razgradnje u serumu (CTXs) nakon jednokratne primjene TRH tj. kratkotrajne endogene stimulacije TSH, dok je biljeg koštane izgradnje (OC) praktično ostao nepromijenjen, vrlo mali, statistički nesignifikantan porast. Nije bilo supresije koštane izgradnje čime bio se mogao objasniti povoljan učinak jednokratnog pulsnog davanja egzogenog TSH. Ponavljanim pulsnim davanjem egzogenog TSH u većim dozama od endogene stimulacije moguće bi se postigla jača supresija koštana razgradnje, bez supresije koštane izgradnje čime bi se postigao terapijski učinak, za što su potrebna daljnja istraživanja. Za razliku od ranijih shvaćanja, kost je vrlo dinamičan organ čija cjelovitost strukture ovisi o stalnoj pregradnji, reguliranoj mnogim lokalnim i sistemskim čimbenicima. Hormon koji stimulira štitnjaču (TSH) je važan regulator tih procesa. Visoki TSH smanjuje, a niski TSH ubrzava koštanu pregradnju s posljedičnim poremećajem koštane gustoće. |
| Abstract (english) | Thyroid stimulating hormone (TSH) is a anterior pituitary gland hormone whose established function is to promote thyroid follicle development and hormone secretion. It has been recently shown that thyrotropin has an inhibitory activity on skeletal remodelling. TSH directly affects both components of skeletal remodelling; bone formation and resorption, mediated via the TSH receptor (TSH-R) found on osteoblast and osteoclast precursors. Even a 50% reduction in TSH-R expression produces profound osteoporosis together with focal osteosclerosis, thus implicating TSH as a single necessary molecular switch that negatively regulates both components of skeletal remodelling. In this research we investigated the mechanism and the efficiency of TSH in a rat model and in postmenopausal patients of osteoporosis with variable endogenous TSH serum values. As TSH effects thyroid gland hormone secretion, it is crucial to determine whether there is a concentration of TSH that induces bone formation, but does not induce hyperthyroidism with high bone turnover markers. Low human TSH doses (0.7 and 7 µg) are more efficient for bone preserving after being exposed to ovariectomy, particularly with back limbs. Upon taking 8 weeks long therapy, in all observed areas BMD resulted significantly increased with animals given 0.7 µg of human TSH as opposed to OVX rats. Ex vivo DXA measurements showed that BMD of femur proximal neck reached SHAM values with animals given 0.7 and 7 µg of human TSH. Preclinical results confirmed minimal exogenous TSH quantities not to affect thyroid hormones while they directly increase rats’ bone mass. TSH could become a new possible therapy for patients with low bone mineral density. This hypothesis can be additionally confirmed if we prove that variations of the endogenous TSH affect serum bone remodelling markers with humans. Epidemiological research show low TSH to be risky factor for osteoporosis, though the result also show significantly higher osteoporosis incidence (three times) even with low normal TSH values. Postmenopausal women with osteoporosis have significantly more frequent osteoporotic fractures in the area of low normal TSH value, while the fracture frequency is more common in the area of thorax than lumbar spine. Practical implementation of epidemiological results in clinical practice is the setting of serum TSH cut-off value which represents a risk factor of bone mass loss. Pursuant to our results, all postmenopausal women with TSH serum value smaller than 2,0 mIU/L need to be evaluated for osteoporosis due to a high risk of confirming osteoporosis and osteoporotic fractures. Preclinical researches are confirmed by the aforementioned results thus pointing TSH to be negative bone remodelling regulator. We evaluated the sequential profile of serum bone markers during endogenous stimulation of TSH in thyroidectomized women monitored for thyroid carcinoma. Based on our results, suppressed endogenous TSH results in increased bone resorption; the lower the initial CTX values are, the more significant is the effect of suppression through high endogenous TSH. In other words, multiple endogenous THS increase acts as a negative bone remodelling regulator, while its decrease results in increased bone remodelling. Despite decreased CTXs with all female subjects, CTXs changes were not statistically significant in relation to the initial values (P>0.05), not even with 45% suppression, very likely due to a small number of the female subjects. OC suppression is similar to CTXs decrease, statistically marginal suppression on the 28th day of the test (P=0,056). Significant increase of suppressed endogenous TSH results in suppressed normal values of bone formation markers (OC) below lower normal margins. Additional researches need to be made due to the aforementioned results. Acute changes of bone markers and thyroid hormones were analysed by a single TSH stimulation through TRH test with postmenopausal women. Although very mild, long-term suppression of bone resorption marker in the serum (CTXs) was reached after single TRH application, i.e. short-term TSH endogenous stimulation, while the bone formation marker (OC) remained rather unchanged, very minor, statistically insignificant increase. There was no bone formation suppression what could account for the favourable effect of single pulse exogenous TSH administration. Repeated pulse exogenous TSH administration in dozes higher than the endogenous stimulation could result in stronger bone resorption suppression, without bone formation suppression what could have a therapeutic effect. However, this requires further researches. As opposed to earlier beliefs, bone is a dynamic organ whose structure integrity depends on constant remodelling, regulated by numerous local and system factors. Thyroid stimulating hormone (TSH) is an important regulator of the aforementioned processes. High TSH decreases while low TSH accelerates bone remodelling resulting in bone density imbalance. |
