| Abstract | Hypothesis of the doctoral thesis was that, using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI), patients diagnosed with schizophrenia would exhibit stable and specific patterns of thalamic connectivity changes that will show different relationship with specific symptoms of psychotic disorders.
The aims of the study were to characterize in a more detailed way changes in thalamo-cortical connectivity (over- and under-connectivity) in a clinical sample compared to healthy controls, by using state-of-the-art resting-state functional resonance and Human Connectome Project protocols, as well as to more specifically determine within-thalamus differences and their relative contribution to described connectivity changes. Finally, the aim was to determine relationship between identified connectivity changes and specific symptoms of the disorder.
Subjects for the study were pooled from multiple centers, as part of an existing initiative, Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes (B-SNIP) consortium, created with a goal of investigating intermediate phenotypes across psychotic disorders. Study procedures and data analyses were done under the approved Yale University project Characterizing Clinical and Pharmacological Neuroimaging Biomarkers. Following identification of subjects that passed stringent quality controls for fMRI data, and matching with the clinical and healthy control populations, study included 436 psychosis probands (167 schizophrenia patients, 119 schizoaffective disorder patients, and 150 patients diagnosed with bipolar disorder with history of psychosis) and 219 matched healthy controls. Whole-thalamus seed-based analyses were used to determine thalamic connectivity changes, followed by parcellation of thalamus using a priori defined functional subnuclei, and data-driven clustering, to define details of the thalamo-cortical dysconnectivity in schizophrenia and psychotic disorders.
Both in schizophrenia, and in the wider psychosis spectrum, there was a robust pattern of thalamic over-connectivity with sensory and motor regions, as well as with associative areas tasked with integration of lower-level inputs, and under-connectivity with cerebellar regions. Interestingly, previously reported under-connectivity with prefrontal regions was evident only in dorsal attention functional thalamic subnucleus connectivity map. Nine functional thalamic subnuclei showed relatively different thalamic connectivity changes, ranging from altogether missing effects to wide-spread over- /under-connectivity, but overall followed same general dysconnectivity pattern described for the whole thalamus. Clustering analyses revealed that the data-driven clustering, released from constraints of a priori defined thalamic subnuclei, resulted in solutions that significantly differed from existing functional subnuclei or anatomical divisions, with areas centered on mediodorsal nucleus and ventral lateral areas driving the dysconnectivity effect. In schizophrenia, thalamo-cortical connectivity changes showed relationship with negative symptoms, as well as with excitation and disorganization subscale scores, suggesting that a more pronounced over- or under-connectivity effect predicted more pronounced specific symptoms. Under-connectivity effect of the dorsal attention functional subnucleus (including reduced connectivity with prefrontal cortical regions) also correlated with disorientation.
In conclusion, thalamo-cortical dysconnectivity patterns of seemingly correlated over- and under-connectivity effects seems to be robustly present in schizophrenia, but also across the psychosis spectrum. Although the same general pattern exists across different thalamic regions, its extent differs among different thalamic functional subnuclei suggesting that the effect is driven by specific associative functional subnuclei. Finally, although thalamo-cortical connectivity changes might be linked to a more non-specific disease severity or trait indicators, negative symptoms, disorganization, and excitation seem to be connected more directly to those changes than positive symptoms or emotional dysregulation. |
| Abstract (croatian) | Hipoteza doktorskog rada bila je da će se kod pacijenata kojima je dijagnosticirana shizofrenija, uz uporabu funkcijske magnetske rezonance u stanju mirovanja, pokazati stabilni i specifični obrasci promjene funkcijske povezanosti talamusa, koji će imati različitu vezu sa specifilnim simptoma psihotičnih poremećaja.
Ciljevi istraživanja su bili detaljnije utvrđivanje obilježja promjene talamo-kortikalne funkcijske povezanosti (jača ili slabija funkcijska povezanost) u kliničkoj skupini uspoređenoj sa zdravim kontrolnim ispitanicima, koristeći najsuvremenije protokole funkcijske magnetske rezonance i Projekta ljudskog konektoma (engl. Human Connectome Project), kao i specifičnije određivanje razlika unutar samog talamusa i određivanje njihovog relativnog doprinosa opisanim promjenama u funkcijskim vezama. Konačno, cilj je bio utvrditi vezu između utvrđenih promjena u funkcijskoj povezanosti i specifičnih simptoma poremećaja.
Ispitanici za istraživanje prikupljeni su multicentrično, u sklopu postojeće incijative, konzorcij Bipolarna-shizofrenija mreža indermedijarnih fenotipa (engl. Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes – B-SNIP), koja je nastala s ciljem istraživanja intermedijarnih fenotipa kroz sve psihotične poremećaje. Procedure istraživanja i analiza podataka provedeni su u sklopu odobrenog projekta na Sveučilištu Yale Identificiranje obilježja kliničkih i farmakoloških neuroslikovnih bioloških biljega (engl. Characterizing Clinical and Pharmacological Neuroimaging Biomarkers). Nakon identificiranja ispitanika koji su prošli strogu kontrolu kvalitete podataka funkcijske magnetske rezonance, istraživanje je uključivalo 436 ispitanika s psihotičnim poremećajem (167 pacijenata s dijagnosticiranom shizofrenijom, 119 sa shizoafektivnim poremećajem i 150 sa bipolarnim poremećajem raspoloženja s povijesti psihoze) i 219 demografski usklađenih zdravih kontrolnih ispitanika. Analize temeljene na ispitivanju povezanosti cijelog talamusa provedene su kako bi se utvrdile opće promjene u funkcijskim vezama talamusa, praćene zatim podjelom talamusa uporabom a priori definiciranim funkcijskim talamičkim jezgrama, te grupiranjem temeljenom na funkcijskim neuroslikovnim podacima kako bi se definirali detalji poremećaja povezanosti talamusa s moždanom korom u shizofreniji i psihotičnim poremećajima.
Kako u shizofreniji tako i u širem spektru psihoza utvrđen je jasan obrazac pojačanih funkcijskih veza sa senzoričkim i motoričkim područjima kore, kao i s asocijatvinim područjima zaduženim za integraciju ulaznih podataka s nižih razina, te slabije funkcijske povezanosti s područjima malog mozga. Prethodno objavljeno sniženje u funkcijskoj povezanosti s prefrontalnim područjima bilo je vidljivo samo u mapi funkcijskih veza za funkcijsku talamičku jezgru dorzalne pozornosti. Devet funkcijskih talamičkih jezgri imalo je donekle različite promjene talamičke funkcijske povezanosti, u rasponu od toga da je rezultat potpuno nedostajao za neke funkcijske jezgre, do postojanja proširenih promjene pojačane ili oslabljene talamičke povezanosti, no u načelu te su promjene općenito pratile obrasce promjene povezanosti koji su uočeni i za cijeli talamus. Grupiranje područja talamusa je pokazalo da postupci grupiranja temeljeni na podacima, oslobođeni okvira a priori definiranih talamičkih jezgri, imaju za rezultat rješenja koja se razlikuju od prethodno postojećih funkcijskih jezgri ili anatomskih podjela, s područjima oko mediodorzalne jezgre i ventralnih lateralnih područja kao nositeljima razlika u talamičkim vezama između kliničke populacije i kontrola.
U shizofreniji su promjene u talamo-kortikalnim funkcijskim vezama pokazale vezu s negativnim simptomima, kao i s rezultatom skala uzbuđenja i dezoganiziranosti, navodeći na zaključak da izraženija promjena (pojačanje ili slabljenje funkcijskih veza) predviđa izraženiji specifični symptom. Sniženje funkcijske povezanosti funkcijske talamičke jezgre dorzalne pozornosti (uključujući sniženu povezanost s prefrontalnim regijama moždane kore) također je koreliralo s dezorijentacijom.
Zaključno, obrasci izgledno povezanih promjene talamičkih funkcijskih veza (pojačne i oslabljene funkcijske povezanosti) snažno su prisutni u shizofreniji ali i u spektru psihoza. Iako je sličan obrazac prisutan u različitim talamičkim regijama, njegov se opseg razlikuje među talamičkim funkcijskim jezgrama, navodeći na zaključak kako su rezultati primarno vođeni upravo specifičnim asocijativnim funkcijskim talamičkim jezgrama. Konačno, iako bi talamo-kortikalne promjene u funkcijskoj povezanosti mogle biti više vezane uz nespecifične značajke kao što su težina poremćaja ili indikatori osobina poremećaja, čini se kako su ipak negativni simptomi, dezorganiziranost i uzbuđenje izravnije povezani s tim promjenama nego li su to pozitivni simptomi ili disregulacija emocija. |
