Utjecaj unutarstaničnoga kolesterola i C-terminalnoga odsječka proteina prekursora amiloida β na funkciju retromera u modelima Alzheimerove bolesti

disertacija

• Naslov (engleski): The effect of intracellular cholesterol and C-terminal fragment of amyloid β precursor protein on retromer function in Alzheimer’s disease models
• Autor: Kristina Dominko
• Mentor: Nataša Jovanov Milošević (mentor)
• Mentor: Silva Katušić Hećimović (komentor)
• Član povjerenstva: Goran Šimić (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Melita Šalković-Petrišić (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Svjetlana Kalanj-Bognar (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Ivica Kostović (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Medicinski fakultet; (HRVATSKI INSTITUT ZA ISTRAŽIVANJE MOZGA); Zagreb
• Datum i država obrane: 2020-01-24, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO; Temeljne medicinske znanosti; Neuroznanost
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 616 - Patologija. Klinička medicina

Sažetak

Bolest Niemann-Pick tipa C (NPC), rijetka nasljedna bolest u kojoj se nakuplja kolesterol u kasnim endosomima i lizosomima, dijeli mnoga patološka obilježja s Alzheimerovom bolesti. Hipoteza ovog rada je da unutarstanično nakupljanje kolesterola ili C-termaninalnog odsječka proteina prekursora amiloida β (CTFβ/C99) u bolesti NPC dovodi do poremećaja funkcije retromera, ključnog proteinskog kompleksa endosomalno-lizosomalnog puta uključenog u prijenos proteina APP i BACE1. Ispitana je funkcija retromera in vitro i ex vivo u različitim regijama mozga mišjeg modela bolesti NPC. Istražen je i utjecaj nakupljanja ili smanjenja unutarstaničnog kolesterola i CTFβ/C99 na funkciju retromera. U ovom doktorskom radu pokazano je nakupljanje proteina retromera u povećanim endosomima stanica kojima nedostaje protein NPC1 (stanice CHO NPC1-null i neuroni NPC1 knockout miševa) te da je funkcija retromera ovisna o razini kolesterola. U mozgu NPC1 knockout miševa razina i smještaj retromera i retromernog receptora sorLA promijenjeni su već u najranijim stadijima bolesti. Disfunkcija retromera uključena je u promijenjeni aksonalni transport u neuronima NPC1 knockout miševa. Nakupljanje CTF-APP-a uzrokuje nakupljanje retromera unutar endosomalno-lizosomalng puta te mijenja ekspresiju gena uključenih u metabolizam kolesterola. Rezultati ove doktorske disertacije potvrđuju da je disfunkcija retromera uključena u neurodegenerativne procese u bolesti NPC. Stoga bi popravljanje funkcije retromera potencijalno moglo biti dio novog pristupa liječenja ovog neizlječivog neurodegenerativnog poremećaja.

Sažetak (engleski)

Niemann-Pick type C (NPC), a rare inherited disease in which cholesterol accumulates in late endosomes and lysosomes, shares several pathological features with Alzheimer’s disease. We tested the hypothesis that intracellular accumulation of cholesterol or CTFβ/C99 in NPC disease causes dysfunction of retromer, the key protein complex within the endosomal-lysosomal pathway involved in the transport of APP and BACE1. The function of retromer was analysed in vitro and ex vivo. The role of cholesterol or CTFβ/C99 accumulation and depletion on retromer function was also tested. This doctoral dissertation shows retromer accumulation in enlarged endosomes in cells that lack NPC1 protein (CHO NPC1-null cells and neurons from NPC1 knockout mice) and that retromer function is dependent on cholesterol levels. In the brains of NPC1 knockout mice, levels and distribution of retromer proteins and retromer receptor sorLA were altered even in the earliest stages of the disease. Retromer dysfunction is involved in altered axonal transport in neurons from NPC1 knockout mice. The accumulation of CTFs causes accumulation of retromer in the endosomal-lysosomal pathway and affects the expression of genes involved in cholesterol metabolism. These results show that retromer dysfunction is involved in neurodegenerative processes in NPC disease. Thus, retrieval of retromer function may potentially represent a novel therapeutic approach against this untreateble neurodegenerative disorder.

• Ključne riječi: Alzheimerova bolest; funkcija retromera; Niemann-Pick tipa C
• Ključne riječi (engleski): Alzheimer’s disease; retromer function; Niemann-Pick type C
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:105:191606
• Datum promocije: 2021
• Studijski program: Naziv: Neuroznanost; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje biomedicine i zdravstvo (dr. sc.)
• URL zapisa u katalogu: https://katalog.nsk.hr/F/19IT7Y755V1NXQJPHCLYSQGPF6BLAPPF179HQ7FAXXMYBYGMV5-21203?func=find-e&request=Utjecaj+unutarstani%C4%8Dnoga+kolesterola+i+C-terminalnoga+odsje%C4%8Dka+proteina+prekursora+amiloida+%CE%B2+na+funkciju+retromera+u+modelima+Alzheimerove+bolesti&find_scan_code=FIND_NAS&adjacent=N&local_base=MF_WEB&x=49&y=20&filter_code_1=WLN&filter_request_1=&filter_code_2=WYR&filter_request_2=&filter_code_3=WYR&filter_request_3=&filter_code_4=WFM&filter_request_4=
• Vrsta resursa: Tekst
• Opseg: 201 str.
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2021-03-04 10:35:36