Uloga signalnog puta Notch u jetrenim zvjezdolikim stanicama tijekom razvoja mišjeg modela jetrene fibroze

disertacija

• Naslov (engleski): The role of Notch signaling pathway in hepatic stellate cells in development of murine model of liver fibrosis
• Autor: Dino Šisl
• Mentor: Tomislav Kelava (mentor)
• Član povjerenstva: Danka Grčević (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Drago Batinić (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Nataša Kovačić (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Medicinski fakultet; Zagreb
• Datum i država obrane: 2022-12-15, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO; Kliničke medicinske znanosti; Klinička imunologija
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 612 - Fiziologija

Sažetak

U ovom radu istražili smo kako modulacija signalnog puta Notch u aktiviranim jetrenim
zvjezdolikim stanicama (aHSC) utječe na razvoj fibroze koristeći dva životinjska modela,
toksični model primjene CCl4 i kolestatski model prehrane s dodatkom spoja DDC. Pokazali
smo da je signalni put Notch induciran tijekom razvoja fibroze. Zatim smo na transgeničnim
miševima soja SMACreERT2+/-/Ai9 pokazali da se stanice koje bazalno izražavaju αSMA ne
umnožavaju tijekom fibroze te da su glavni izvor miofibroblasta HSC. Pokusima na miševima
soja SMACreERT2+/-/RBP-Jfl/fl i SMACreERT2+/-/RosaNICD1 pokazali smo da inhibicija ili
pojačana aktivacija signalnog puta Notch u aHSC ne utječe na stupanj fibroze. Nadalje,
pokazali smo da u miševa s pojačanom aktivnošću signalnog puta Notch dolazi do normalnog
oporavka od fibroze po prestanku fibrogenog poticaja. U nedavno objavljenom sličnom
istraživanju pokazano je da inhibicija signalnog puta Notch smanjuje razvoj fibroze, ali ono
nije procijenilo mogućnost antifibrotičkog učinka samog tamoksifena. Stoga smo u završnoj
fazi istraživanja istražili može li tamoksifen imati utjecaja na ishod fibroze jetre u kolestatskom
modelu. Pokazali smo da tamoksifen ima antifibrotični učinak u kolestatskom modelu, a naša
hipoteza je da je zaštitni učinak tamoksifena posredovan pojačanim izražavanjem Tgfβ i Il6 te
smatramo da bi ovi signalni putevi trebali biti fokus daljnjih istraživanja.

Sažetak (engleski)

We aimed to investigate how Notch signaling pathway modulation (inhibition and
overactivation) affects the development of liver fibrosis. In the first experiment we have shown
that Notch signaling pathway is induced in two fibrosis models, CCl4 application and DDCsupplemented
feeding. Further, by using transgenic SMACreERT2+/-/Ai9 mice, we have shown
that constitutionally αSMA-positive cells do not multiply during fibrosis and that the main
source of αSMA-positive myofibroblasts must be hepatic stellate cells. By using
SMACreERT2+/-/RBP-Jfl/fl and SMACreERT2+/-/RosaNICD1 mice we have shown that neither
Notch inhibition nor its overactivation in activated hepatic stellate cells affects the degree of
liver fibrosis. Furthermore, Notch overactivation had no effect on resolution of liver fibrosis
once the fibrogenic stimulus was removed. A recently published article with a methodology
similar to ours reported a lesser extent of fibrosis with Notch inhibition, but the possibility of
confounding effect of tamoxifen remained open. Therefore, we decided to investigate whether
tamoxifen itself affects fibrosis development in the DDC-model. Our results show that
tamoxifen indeed has a protective role in the DDC-model and we hypothesize that the
protective effect of tamoxifen might be mediated through Il6 and Tgfβ upregulation, suggesting
these pathways as a primary focus for further research.

• Ključne riječi: Miofibroblasti; Povećanje regulacije; Miševi; transgeni; Tamoksifen; Ciroza jetre; Fibroza
• Ključne riječi (engleski): Myofibroblasts; Mice; Transgenic; Tamoxifen; Liver Cirrhosis; Fibrosis
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:105:172397
• Projekt: Šifra: UIP-2017-05-1965; Naziv: Uloga Notch signalnog puta u patogenezi jetrene fibroze; Kratica: NOFIBRO; Voditelj: Tomislav Kelava; Pravna nadležnost: Hrvatska; Financijer: HRZZ; Linija financiranja: UIP
• Studijski program: Naziv: Biomedicina i zdravstvo; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje biomedicine i zdravstvo (dr. sc.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Opseg: 92 str.
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2023-01-12 08:32:24